中国商报（记者 马嘉）作为“不能开发药物的癌症靶点”，KRAS令国内外药企在研发上“卷”了个头破血流。专注于全球首创新型肿瘤疗法的国内创新药企北京加科思新药研发有限公司（以下简称加科思）对这个“烫手山芋”情有独钟，“死磕”KRAS相关靶点药物。
这场针对“不能开发药物的癌症靶点”的内卷战何时有结果？加科思药业临床开发高级副总裁丁瑜莉在接受中国商报记者采访时，解读了药企对KRAS的攻克之路。
加科思药业临床开发高级副总裁丁瑜莉（图片由受访者提供）
为何要“死磕”不能开发药物的靶点
KRAS突变是在人类历史上第一个被发现的致癌基因。从理论上讲，只要切断KRAS在人体内的信号通路功能，就能控制癌症的发展。但是KRAS突变的点位复杂，众多药企在研发上跃跃欲试，一直未能出成果。
丁瑜莉表示，自40年前KRAS被发现是一个致癌基因以来，一直没有成药，因为KRAS蛋白表面非常光滑，很难找到一个与抑制剂结合的位点，药物开发的难度较大。
一位公立医院的专家向记者解释，靶向药物好比一把钥匙，不同肿瘤细胞上的特异性结构好比钥匙孔，二者一旦匹配上，就能减缓、抑制肿瘤细胞的生长，甚至有可能令肿瘤细胞凋亡。与化疗、手术相比，服用靶向药是让癌症患者缓解症状、延长寿命、少受罪且经济有效的治疗方法。
对于药企来说，“不能成药”意味着这个市场存在巨大的尚未被开发出来的经济价值。数据表明，KRAS基因突变出现在90%的胰腺癌、30%—40%的结肠癌、17%的子宫内膜癌以及15%—20%的肺癌中，同时也出现在胆管癌、宫颈癌、膀胱癌、肝癌和乳腺癌等癌症类型中。
有研究证明，根据突变点位的不同，KRAS可被分为诸多细分子集，包括G12C、G12D、G13D突变等，而KRAS G12C靶点的药物已被证实可成药。安进、Mirati、加科思等纷纷加入攻克KRAS G12C药物的大军中。
“KRAS G12C抑制剂的开发竞争非常激烈，目前开发同类产品、处于临床前和临床阶段的国内药企已超过10家，我们是第5家拿到IND（新药临床研究审批）批件的公司，目前临床进度位居国内前三，已经完成非小细胞肺癌适应症的患者入组。” 丁瑜莉说，“加科思包括其他开发KRAS G12C抑制剂的公司，都是通过共价结合的方式攻克成药。加科思主要是用变构位点的平台技术开发KRAS G12C抑制剂。”
内卷下“竞速赛”升级
在KRAS G12C药物“破局”上，加科思刚刚公布了最新成果。在9月25日召开的第八届中国医药创新与投资大会上，中国医学科学院肿瘤医院教授石远凯公布在I/II期临床试验中，服用一定剂量该款药物的非小细胞肺癌受试患者中，超过40%的患者肿瘤缩小了1/3以上。这款药物治疗结直肠癌和胰腺癌的研究也在进行中。
值得关注的是，KRAS G12D是继KRAS G12C之后，药企的另一个新药开发重点。今年，在KRAS G12D靶点的竞赛中，国内外药企均在竞速。今年5月，安斯泰来旗下药物在国内申报临床；今年1月，Mirati旗下药物进入临床，根据该公司的计划，2023年这款药物将在胰腺、结直肠、肺和其他适用肿瘤类型中进行扩展；恒瑞医药、君实生物、艾力斯、益方生物等国内药企均在更新这一药物的最新进展。
丁瑜莉说：“新药研发需要适度竞争，适度竞争可以为患者带来创新的疗法。任何一个新靶点的药物，最好是三家药企同期推进临床试验，我认为这是比较正常的。”
在抗肿瘤药研发上，药企“涌向”热门靶点，研发赛道拥挤，产品同质化严重。以热门抗肿瘤药PD-1为例，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）在2020年就提示，国内相似的PD-1 靶点登记的临床试验数量已高达75项，赛道非常拥挤，其后是VEGFR、CYP51A1，靶点登记的临床试验数量均已超过50项。
针对上述现象，该如何破局？“对于后来者，要考虑做一些差异化的创新。不管是在改善现有药物的疗效，还是在减少不良反应，或者是提高患者用药的便利性和依从性上，都要进行差异化创新。” 丁瑜莉说，“不然根据CDE新的指导原则，后来者可能会丧失机会。即使是（研究同一靶点）位居前三的公司，研发速度也很关键，以患者需求为导向进行临床开发，这一点非常重要。”
药物何时面世
目前，国内尚无KRAS G12C药物上市。弗若斯特沙利文数据显示，国内主要KRAS G12C突变癌种的发病人数预计2030年将达到5.8万。在全球范围内，主要KRAS突变阳性的癌症的发病人数预计将于2025年增长至227.6万人。
目前，加科思旗下KRAS G12C抑制剂格来雷塞的非小细胞肺癌适应症及胰腺癌适应症已经获得国家食品药品监督管理局药品审评中心（CDE）的“突破性疗法”认定。丁瑜莉表示：“预计明年上半年，公司这一产品就要提交NDA（新药上市申请）。我们也计划在美国开展胰腺癌的注册性临床试验。目前在全球，还没有KRAS G12C药物的胰腺癌适应症进入注册性临床，因此我们有望在全球市场为胰腺癌患者带来新的治疗选择。”
值得关注的是，“患者对肿瘤药易产生耐药性”的问题在KARS G12C药物上也较为突出。一项研究显示，接受Mirati公司药物治疗后，45%的患者发生了耐药性，其中18%的患者存在多重耐药机制。
探索联合用药治疗被认为是攻克这款药物耐药性的一大路径。美银证券研报称，加科思正在全球开展SHP2抑制剂和KRAS G12C抑制剂联合疗法在治疗非小细胞肺癌和结直肠癌方面的临床探索，而这一联合用药有望成为解决KRAS G12C单药耐药的最佳手段。
“10月份，我们会公布SHP2抑制剂和KRAS G12C药物联合疗法的早期数据，数据主要是针对一线KRAS G12C肺癌人群中的早期疗效。我们公布的数据量、样本量是目前全球的SHP2抑制剂临床试验中最大的。”丁瑜莉说。
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